מחקרים על האטת מיופיה

מחקר Yen et al. (1989)

• • המטרה: להעריך את היעילות של טיפול באטרופין 1% לבקרת קוצר ראייה אצל ילדים.
  • דרכי הביצוע: ניסוי קליני אקראי מבוקר (המחקר הראשון מסוגו לאטרופין לבקרת קוצר ראייה). כלל 96 ילדים בגילאי 6 עד 14, שפוצלו אקראית לקבוצות שקיבלו אטרופין 1%, ציקלופנטולאט 1%, או פלצבו למשך שנה.
  • מסקנות עיקריות: אטרופין 1% העניק את היעילות הטובה ביותר בבקרת קוצר ראייה מבין הטיפולים שנבדקו במחקר זה.

מחקר Shih et al. (1999)

• • המטרה: להשוות את היעילות של ריכוזי אטרופין שונים (0.5%, 0.25%, 0.1%) וטרופיקאמיד (0.5%) בהאטת התקדמות קוצר הראייה.
  • דרכי הביצוע: ניסוי קליני אקראי מבוקר בטאיוואן. כלל 200 ילדים בגילאי 6 עד 13, למשך 24 חודשים. השווה בין ריכוזי אטרופין 0.5%, 0.25%, 0.1%, וטרופיקאמיד 0.5%. מדד את התקדמות קוצר הראייה בשקיל ספרי (SE).
  • מסקנות עיקריות: אטרופין 0.5% הראה את ההתקדמות המינימלית ביותר (-0.04D לשנה). ריכוזים נמוכים יותר של אטרופין (0.25%, 0.1%) הראו התקדמות מעט גדולה יותר (-0.45, -0.47 D לשנה, בהתאמה), וטרופיקאמיד 0.5% הראה את ההתקדמות הגדולה ביותר (-1.06 D לשנה).

מחקר Shih et al. (2001)

• • המטרה: להשוות יעילות טיפול משולב של אטרופין ועדשות מגע דו-מוקדיות מול עדשות דו-מוקדיות בלבד ומשקפיים רגילים.
  • דרכי הביצוע: ניסוי קליני אקראי מבוקר בטאיוואן. כלל 227 ילדים בגילאי 6 עד 13, למשך 18 חודשים. השווה טיפול משולב של אטרופין 0.5% ועדשות מגע דו-מוקדיות, מול עדשות דו-מוקדיות בלבד, ומול משקפיים עם עדשות חד-מוקדיות רגילות. מדד התקדמות SE והתארכות גלגל העין (AL).
  • מסקנות עיקריות: הטיפול המשולב של אטרופין 0.5% ועדשות מגע דו-מוקדיות הניב את ההאטה הטובה ביותר בהתקדמות קוצר הראייה (-0.41 D לשנה) ובהתארכות גלגל העין (0.22 מ"מ לשנה), בהשוואה לעדשות דו-מוקדיות בלבד או משקפיים רגילים.

מחקר ATOM2 (Chia et al, 2012)

• • המטרה: להעריך את הבטיחות והיעילות של מינונים נמוכים שונים של אטרופין (0.5%, 0.1%, ו-0.01%) לטיפול בקוצר ראייה אצל ילדים. (מטרה שהוזכרה גם בשיחה קודמת).
  • דרכי הביצוע: ניסוי קליני אקראי מבוקר שהתנהל בסינגפור. כלל 400 ילדים בגילאי 6 עד 12. הטיפול נמשך 24 חודשים (שנתיים). נבדקה ההתקדמות בשקיל ספרי (SE) ובהתארכות גלגל העין (AL).
  • מסקנות עיקריות: כל שלושת הריכוזים של אטרופין הראו יעילות בהאטת התקדמות קוצר הראייה. אטרופין 0.5% הראה את ההתקדמות המינימלית ביותר (-0.30 D לשנתיים, 0.27 מ"מ לשנתיים AL), אחריו אטרופין 0.1% (-0.38 D לשנתיים, 0.28 מ"מ לשנתיים AL), ואטרופין 0.01% (-0.49 D לשנתיים, 0.41 מ"מ לשנתיים AL). תוצאות אלו תמכו ברעיון שמינונים נמוכים יותר יעילים פחות אך סביר שיש להם פחות תופעות לוואי (בהתבסס על סיכום קודם).

מחקר Yi et al. (2015)

• • המטרה: להשוות את יעילות אטרופין 1% מול פלצבו בהאטת התקדמות קוצר ראייה אצל ילדים.
  • דרכי הביצוע: ניסוי קליני אקראי מבוקר בסין. כלל 132 ילדים בגילאי 7 עד 12, למשך 12 חודשים. הושוו קבוצת אטרופין 1% וקבוצת פלצבו. מדד התקדמות SE והתארכות AL.
  • מסקנות עיקריות: אטרופין 1% האט באופן משמעותי את התקדמות קוצר הראייה (0.32 D לשנה מול -0.85 D לשנה בקבוצת הפלצבו) ואת התארכות גלגל העין (-0.03 מ"מ לשנה מול 0.32 מ"מ לשנה בקבוצת הפלצבו).

מחקר Wang et al. (2017)

• • המטרה: להשוות את יעילות אטרופין 0.5% מול פלצבו בהאטת התקדמות קוצר ראייה אצל ילדים.
  • דרכי הביצוע: ניסוי קליני אקראי מבוקר בסין. כלל 126 ילדים בגילאי 5 עד 10, למשך 12 חודשים. הושוו קבוצת אטרופין 0.5% וקבוצת פלצבו. מדד התקדמות SE ואורך גלגל העין.
  • מסקנות עיקריות: אטרופין 0.5% האט באופן משמעותי את התקדמות קוצר הראייה (-0.8 D לשנה מול -2.0 D לשנה בקבוצת הפלצבו).

מחקר LAMP (Yam et al, 2018)

• • המטרה: להעריך את הבטיחות והיעילות של ריכוזים נמוכים מאוד של אטרופין (0.05%, 0.025% ו-0.01%) לבקרת קוצר ראייה אצל ילדים.
  • דרכי הביצוע: ניסוי קליני אקראי מבוקר בהונג קונג. כלל 438 ילדים בגילאי 4 עד 12, למשך 12 חודשים. הושוו קבוצות אטרופין 0.05%, 0.025%, 0.01% וקבוצת פלצבו. נבדקה התקדמות SE, התארכות AL, ראייה, איכות חיים ותופעות לוואי כמו פוטופוביה. (הוזכר גם דוח של שלוש שנים ממחקר LAMP בשיחה קודמת, אך פרטים אינם במקורות הנוכחיים).
  • מסקנות עיקריות: אטרופין 0.05% היה היעיל ביותר בהאטת התקדמות שקיל ספרי (-0.27 D לשנה) ובהתארכות גלגל העין (0.20 מ"מ לשנה), בהשוואה לריכוזים 0.025% ו-0.01% ולקבוצת הפלצבו. הראייה ואיכות החיים בריכוזי האטרופין השונים היו דומים לאלו של קבוצת הפלצבו. תסמיני פוטופוביה דווחו באופן דומה בין כל הקבוצות. המחקר הציע שאטרופין 0.05% השיג את האיזון הטוב ביותר בין יעילות לבטיחות וסבילות.

מחקר Erdinest et al. (2022)

• • המטרה: להעריך את הפחתת התקדמות קוצר הראייה ואת אפקט הריבאונד (החמרה לאחר הפסקת טיפול) באמצעות טיפול באטרופין במינון נמוך בלבד לעומת טיפול משולב עם עדשות מגע מסוג MiSight 1 day.
  • דרכי הביצוע: מחקר סקירה רטרוספקטיבי. כלל 85 ילדים בגילאי 6 עד 15.5, אשר עברו מעקב במשך שלוש שנים (שנתיים טיפול ו-6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול לבחינת ריבאונד). הילדים חולקו לשתי קבוצות טיפול וקבוצת ביקורת שהרכיבה משקפיים רגילים: אטרופין 0.01% (A0.01%, 29 ילדים), אטרופין 0.01% + עדשות מגע דו-מוקדיות MiSight (A0.01% + DFCL, 26 ילדים), וקבוצת ביקורת עם משקפיים רגילים (SV, 30 ילדים). מדד התקדמות SE ואפקט הריבאונד.
  • מסקנות עיקריות:
    • גם אטרופין 0.01% כטיפול יחיד וגם הטיפול המשולב (אטרופין 0.01% + עדשות MiSight) היו יעילים קלינית בהפחתת התקדמות קוצר הראייה בהשוואה למשקפיים רגילים.
    • אפקט ריבאונד נמוך נמצא 6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול בשתי קבוצות הטיפול.
    • במחקר רטרוספקטיבי זה, הטיפול המשולב לא הראה יתרון מובהק על פני טיפול באטרופין 0.01% בלבד בהפחתת התקדמות קוצר הראייה או באפקט הריבאונד.

סקירה שיטתית ומטא-אנליזה על אפקט הריבאונד (Lee et al, 2024)

• • המטרה: להעריך באופן מקיף את אפקט הריבאונד (החמרה של קוצר הראייה) לאחר הפסקת טיפול באטרופין.
  • דרכי הביצוע: סקירה שיטתית ומטא-אנליזה של הספרות. החוקרים ערכו חיפוש מקיף במספר מאגרי מידע עד ספטמבר 2023. נכללו ניסויים קליניים אקראיים מבוקרים ומחקרי התערבות אחרים שכללו ילדים עם קוצר ראייה שטופלו באטרופין או טיפולים משולבים (לפחות 6 חודשי טיפול) ולאחר מכן הפסיקו את הטיפול (לפחות חודש אחד של הפסקה). המטא-אנליזה כללה 13 מחקרים, מתוכם שניים כללו טיפול משולב עם אטרופין (Erdinest et al., 2022b; Erdinest et al., 2023). ניתוחי תת-קבוצות בוצעו בהתבסס על משך הפסקת הטיפול, משך הטיפול, גיל המשתתפים ומרשם BEST SPH.
  • מסקנות עיקריות:
    • אפקט הריבאונד על שקיל ספרי והתארכות גלגל העין היה גבוה יותר 6 חודשים לאחר הפסקת הטיפול בהשוואה ל-12 ו-24 חודשים לאחר מכן, מה שמצביע על השפעה התלויה בזמן.
    • אפקט הריבאונד היה גבוה יותר בקבוצה שהפסיקה טיפול באטרופין לעומת קבוצת פלצבו לאחר 6 חודשים, אם כי ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית לאחר 12 חודשים.
    • מינונים גבוהים יותר של אטרופין (1% או 0.5%) הראו אפקט ריבאונד בולט יותר מאשר מינונים בינוניים (0.1%, 0.05%) או נמוכים (0.025%, 0.01%). הייתה מגמה תלוית מינון באפקט הריבאונד.
    • משך טיפול קצר יותר (שנה אחת או פחות) נטה להיות קשור לאפקט ריבאונד גבוה יותר בהשוואה למשך טיפול ארוך יותר.
    • משתתפים צעירים יותר (בני 10 שנים ומטה) נטו להראות אפקט ריבאונד גבוה יותר בהשוואה למשתתפים מבוגרים יותר.
    • מטופלים עם קוצר ראייה גבוה יותר בבסיס (פחות מ-5- דיופטר) נטו להראות אפקט ריבאונד גבוה יותר בהשוואה למטופלים עם קוצר ראייה נמוך בבסיס.

מחקר CHAMP (Zadnik et al, 2023)

• מחקר CHAMP (Childhood Atropine for Myopia Progression) הוא ניסוי קליני שלב 3, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר-פלצבו. מטרתו העיקרית הייתה להעריך את הבטיחות והיעילות של NVK002, תכשיר חדשני, נטול חומרים משמרים, המכיל אטרופין במינון נמוך (0.01% ו-0.02%) לטיפול בהתקדמות מיופיה בילדים. NVK002 פותח על ידי חברת Vyluma Inc., שגם מימנה וניהלה את המחקר. הוא נארז באמפולות סטריליות לשימוש חד פעמי וניתן לאחסון בטמפרטורת החדר.המחקר כלל שני שלבים מרכזיים:
  • שלב 1: נמשך 3 שנים (36 חודשים). גויסו 576 משתתפים בגילאי 3 עד 16 שנים עם שגיאת שבירה ספרית שוות ערך (SER) בטווח של 0.50- עד 6.00- דיופטר ואסטיגמציה לא גרועה מ-1.50- דיופטר. המשתתפים גויסו מ-26 אתרים קליניים בצפון אמריקה ו-5 מדינות באירופה. הם חולקו אקראית לשלוש קבוצות ביחס של 2:2:3 לקבלת פלצבו, אטרופין 0.01% או אטרופין 0.02% טיפות עיניים פעם ביום לפני השינה. ניתוח בוצע גם על אוכלוסיית Modified Intent-to-Treat (mITT) שכללה משתתפים בני 6 עד 10 שנים בבסיס.
  • שלב 2: כלל משתתפים שסיימו את שלב 1 בקבוצת ה-0.01% אטרופין (116 מתוך 164 המשתתפים המקוריים בקבוצה זו). בשלב זה, המשתתפים הללו חולקו אקראית שוב לשתי קבוצות: 38 המשיכו בטיפול עם NVK002 0.01% למשך 12 חודשים נוספים (סה"כ 48 חודשי טיפול), ו-39 הוקצו מחדש לפלצבו למשך 12 חודשים כדי להעריך התפתחות ריבאונד של מיופיה.

  ממצאי שלב 1 (3 שנים):

  • בטיחות: פורמולציות NVK002 (0.01% ו-0.02%) נמצאו בטוחות. שכיחות אירועים לוואי שהופיעו במהלך הטיפול (TEAEs) הייתה דומה בין קבוצות הפלצבו (71.6%), אטרופין 0.01% (59.8%) ואטרופין 0.02% (66%). אירועי ה-TEAEs העיניים הנפוצים ביותר היו פוטופוביה, דלקת לחמית אלרגית, גירוי בעין, מידריאזיס (הרחבת אישון) וראייה מטושטשת. לא דווחו אירועי TEAEs עיניים חמורים.
  • יעילות (0.01% לעומת פלצבו): אטרופין 0.01% האט את התקדמות המיופיה בהשוואה לפלצבו בכל שלושת נקודות הקצה העיקריות באוכלוסיית מודל mITT (6-10 שנים).
    • מספר גדול יותר באופן מובהק של ילדים שטופלו באטרופין 0.01% חוו התקדמות של פחות מחצי דיופטר (D) בשגיאת שבירה ספרית שוות ערך (SER) במהלך 3 שנים (מגיבים).
    • נצפתה האטה בהתקדמות ה-SER.
    • נצפתה הפחתה בהתארכות ציר העין (AL).
    • ניתוח זמן עד אירוע (Time to event – TTE) הראה תועלת טיפולית ברורה של שני הריכוזים (0.01% ו-0.02%) בהשוואה לפלצבו בשליטה על התקדמות מיופיה באמצעות נקודות קצה משמעותיות קלינית (-0.50 D ו-0.75- D התקדמות).
    • נצפתה יעילות גבוהה יותר בילדים עם דרגת מיופיה נמוכה יותר בבסיס, ללא קשר לגיל.
    • לא נמצאה עדות לטכיפילקסיס (הפחתת תגובה לטיפול) לאחר ארבע שנות טיפול.
  • יעילות (0.02% לעומת פלצבו): למרות שניתוח TTE הראה תועלת לשני הריכוזים, האפקט הטיפולי שנצפה עבור ריכוז 0.02% היה קטן יותר בהשוואה ל-0.01%. באופן פרדוקסלי, ריכוז 0.02% לא הראה הבדל מובהק ב-SER בהשוואה לפלצבו לאחר 36 חודשים, למרות שהאט התארכות ציר העין.

  ממצאי שלב 2 (סה"כ 4 שנות טיפול או 3 שנות טיפול + שנה פלצבו):

  • NVK002 0.01% שמר על שליטה במיופיה במהלך השנה הרביעית של הטיפול.
  • הפסקת הטיפול עם NVK002 0.01% לאחר 3 שנות טיפול לא גרמה להתקדמות ריבאונד של המיופיה. לא נצפתה "אפקט ריבאונד משמעותי".

  משמעויות המחקר: תוצאות מחקר CHAMP תומכות בשימוש באטרופין 0.01% כאופציה תרופתית לטיפול בהתקדמות מיופיה בילדים. הוא עשוי להיות טיפול ארוך טווח פוטנציאלי למיופיה פדיאטרית. המחקר מוסיף חוסן למחקר על אטרופין במינון נמוך בשל שליטת הפלצבו במשך שלוש שנים ואוכלוסיית המחקר הגדולה והמגוונת. זהו ניסוי שלב 3 הראשון על פורמולציה מוכנה מסחרית וללא חומרים משמרים בארה"ב ואירופה. המחקר מציע דרך מבטיחה להפחתת הסיבוכים העיניים ארוכי הטווח הקשורים בהתקדמות מיופיה.

  תוצאות שלב 1 פורסמו בכתב העת JAMA Ophthalmology ב-1 ביוני 2023. תוצאות שלב 2 הוצגו בכנס השנתי של Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) במאי 2024. בקשה לתרופה חדשה (NDA) עבור NVK002 נמצאת בבדיקת ה-FDA בארה"ב.

חשוב לציין ששדה בקרת קוצר הראייה מתפתח במהירות, ויש צורך במחקרים נוספים כדי לפתח פרוטוקולי טיפול מיטביים, אך האפשרויות הטיפוליות הטובות ביותר הזמינות כיום צריכות להיות מוצעות למטופלים.